Sosyal Fobi

Sosyal Fobinin Biyolojisi

Primatlar insanlara benzer sosyal ilişkiye bağımlı hayvanlardır ve laboratuvar koşullarında primatlardaki boyun eğme (subordination) ve baskın olma (dominance) davranışları gözlenenerek çalışmalar yapılabilmektedir. Boyun eğici olan primatların daha çok yalnız başlarına, sosyal çevrelerini ve baskın olan diğerlerini gözleyerek vakit geçirdikleri gözlenmiştir. Bu hayvanlarda hipotalamik pitiüter eksende (HPA) artmış hiperaktivite, serotonerjik ve dopaminerjik nörotransmisyonda bozukluk gösterilmiştir.

ACTH challenge testinde kortizol aşırı salivasyonu, fenfluramine challenge testinde serotonerjik aktivasyonun azaldığına işaret eden künt prolaktin cevabı [Botchin, M. B. 1993 #1386], haloperidol challenge testinde azalmış prolaktin cevabı [Shively, C. A. 1998 #1388] bulunmuştur. Bu sonuçlar postsinaptik dopamin reseptör duyarlığında azalmayı düşündürmektedir. Bu verilerle bağlantılı olarak PET [Grant, K. A. 1998 #1387] çalışmasında striatal dopamin D2 reseptör bağlanmasında azalma görülmüştür. Beş SF hastasındaki SPECT çalışmasındaki veriler bunlarla uyuşmaktadır.

Boyun eğici Baboonlardaki çalışmada anksiyöz insanlardaki benzer şekilde hiperkortizolemi ve deksametazon inhibisyonuna direnç görülmüştür [Sapolsky, R. M. 1997 #1389]. Boyun eğici erkek baboonlarda insülin benzeri büyüme faktör-I seviyeleri daha düşük bulunmuştur [Sapolsky, R. M. 1997 #1390]. Çocuklukları sırasında büyüme hormon eksikliği olanlarda sosyal fobinin daha sık görüldüğünü bildiren çalışmayla [Stabler, B. 1996 #348] bu veri birbirini destekliyor gibi görünmektedir.

Hayvan modellerindeki bu verilerin insandaki geçerliliğini sınırlayan bazı bilgilerimiz vardır. Örneğin, SAB olan insanlarda HPA ekseninde bozukluk olmadığı bildirilmiştir [Uhde, T. W. 1994 #432]. Diğeri de fenfluramine prolaktin cevabı değişmektedir [Tancer, M. E. 1994 #440]. İnsanlardan farklı olarak primatlar ortama bağlı olarak daha esnek davranış değişiklikleri gösterebilmektedir, serotonin kan seviyeleri daha yüksek olan vervet maymunları, gruptan alındıkları zaman serotonin seviyeleri düşmektedir [Raleigh, M. J. 1984 #1418]. Primatlar ve insanlarda korele olan veri striatal dopaminerjik disfonksiyon gibi görünmektedir ve bu verilerin sosyal boyuneğmenin bir özelliği mi yoksa bir sonucu mu olduğu net değildir [Mathew, S. J. 2001 #656].

Rosenblum ve Paully [Rosenblum, L. A. 1984 #1422] yavrularını beslemekte olan primatları deneysel olarak iki gruba ayırmışlar, bir gruba değişken kestirilemez yiyecek sağlama ortamına maruz bırakmışlardır. Bu durum yavrularına kararsız bağlanmalarına yol açmıştır. kararsız ortamda büyüyen hayvanlar daha yüksek sosyal çekingenlik davranışları (sosyal boyun eğme, karşı gelme durumlarından kaçınma ve türe özgü bir araya toplanma davranışları) göstermişlerdir [Andrews, M. W. 1994 #1424]. Kararsız ortamda büyüyenler uzun süreli CSF kortikotropin releasing faktör (CRF) seviyelerinde artış, dopamin metaboliti olan homovalinik asit (HVA) ve serotonin metaboliti olan 5- hidroksiindolasetik asit (5-HIAA) sevilerinde artma göstermişlerdir [Coplan, J. D. 1996 #1425]. Yalnızca değişken yiyecek ortamında yetişen deneklerde CRF seviyeleri HVA ve 5- HIAA seviyeleriyle pozitif korelasyon göstermiştir. Bu CRF seviyesi ile hem dopaminerjik hem de serotonerjik sistemleri arasında fonksiyonel bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir 15. Dahası değişken koşullarda yetişen grupta, CRF düzeylerindeki görece artış, alfa-2 adrenerjik agoniste (clonidine) büyüme hormonu cevaplarındaki azalmayla (16); ve alfa-2 antagonist olan yohimbin'e abartılı anksiyete yanıtı ile koreledir (17).

Değişken yiyecek koşullarında yetiştirilen primatlardan elde edilen verilerden sosyal anksiyete bozukluğu ile en çok ilgili gibi görünen veri serebrospinal sıvıda dopaminerjik metabolitlerin değişmesidir. Bu bulgu sosyal anksiyete bozukluğu olan birçok hastada gösterilmiş olan dopaminerjik anormalliklerle paraleldir. Primatlardaki davranışlar Kagan'ın (18) bir grup küçük çocukta tarif ettiği tanıdık olmayana karşı gösterilen davranışsal inhibisyon durumuna benzemektedir. Bu çocuklarda stres karşısında abartılı bir kalp atım hızında hızlanma, yüksek sabah erken tükrük kortizol seviyeleri ve yüksek norepinefrin seviyeleri ile korele davranışsal inhibisyon görülmüştür. Değişken yiyecek kaynağı modeli özellikle afektif doğada olan erken çevresel stresin davranış ve nörobiyolojiyi sosyal anksiyöz bir profile doğru yönlendirdiğini göstermesi açısından faydalıdır. Klinik olarak CRF düzeylerinin artması ve kortizolun azalması disosiyasyon daha çok PTSD hastalarına benzemektedir (19), (20).

Bağlanma (attachment) davranışıyla ilgili defisitler otizm ve şizoid kişilik bozukluğunda etkili olabileceği düşünülmüştür. Sosya anksiyete bozukluğunda bu bozukluklardan farklı olarak bağlanma isteği vardır. Mathew bu nedenle [Mathew, S. J. 2001 #656] yakın zaman kadar bağlanma modellerinin sosyal fobide akla getirilmediğini ancak sosyal fobi ve otizm arasında genetik ilişkinin ileri sürülmesiyle bağlanmanın nörobiyolojisinin gündeme geldiğini söylüyor. Smalley ve ark otistiklerin birinci derece akrabalarında sosyal anksiyete bozukluğunun artmış olduğunu ileri sürdü (21). Başka bir çalışmada otistiklerin ebeveynlarinde kontrol grubu olarak alınan Down sendromluların ebeveynlerine oranla daha yüksek oranlarda sosyal fobi gösterilmiştir (22). Bu çalışmalar bağlanmanın ortak bir biyolojisi olduğuna işaret etmektedir. Hayvanlarda yapılan bağlanmanın nörobiyolojisine dair çalışmalar bu nedenle sosyal anksiyeteyi anlamamızda anlamlı olabilir.

Birçok nörotransmitter sistemi primat modellerinde bağlanma davranışıyla ilişkili olarak gösterilmiştir. Raleigh ve ark (23) serotonerjik fonksiyondaki düzelmenin primatlarda sosyal yakınlığı arttırdığını göstermiştir. Bos 5- HIAA seviyesi daha düşük olan primatlar sosyal becerileri daha azdır ve sosyal gruplarından daha erken yaşta göç etmeye eğilimlidirler (24).

Beyin opiat sistemi primatlarda bağlanma davranışını regüle ettiği düşünülen sistemdir. Bir çalışmada düzenli bir sosyal grupta anneleriyle birlikte yaşayan yavru makaklara opiat antagonisti olan naloxone verildiğinde daha fazla bakım isteme davranışı (grooming solicitations) göstermişler ve anneleriyle yakınlıkları artmıştır (25). Primat yavruları annelerinden ayrıldıktan sonra yeniden bir araya gelmeleri inceleyen bir çalışmada morfin verilen yavru ve anneler birbirine bağlanma davranışında azalma olurken naltrexone verilenlerde bağlanma artmıştır (26).

Endojen opiatlarla diğer nörotransmitter dizgeler arasında karmaşık bir ilişki vardır. Opiat aktivitesi farelerde oksitosin ile artar 27. İnsanlarda opiat kötüye kullanımı olanlarda sosyal çekinme ve anksiyete görüldüğü bildirilmiştir 28. Oksitosin annelik davranışının başlamasında ve eş bağlanmasında etkilidir 29 ve primatların sosyal etkileşmelerinde rol oynar 30. Oksitosinden yoksun fareler sosyal etkileşimleri azalmıştır 29. Winslow 29 bağlanma davranışının nörol katmanları, sosyal tanıma yolu (koku, işitsel, görsel) ile bağlantıyı güçlendirmeye eşlik eden ventral tegmental alandan nukleus accumbens ve prefrontal korkekse uzanan dopaminerjik mesolimbik uzantılar gibi nöral yolaklardır. Stein 31 sosyal anksiyete bozukluğunun sosyal yakın ilişkilerdeki riskleri ve faydaları değerlendiren sistem(ler)in disfonksiyonu olduğunu ileri sürmüştür. Bu birbirinden farklı bağlanma yolakları anterior singulattan geçer. Anterior singulat fMRI çalışmasında anne bebek bağının oluşmasında: bebeğin ağlamasına verilen cevapta rol oynadığı gösterilmiştir 32.

Özetle hayvan bağlanma modelleri oksitosin, serotonerjik, opioid ve dopaminerjik yolakların rolüne işaret etmektedir.

Mathew [Mathew, S. J. 2001 #656] sosyal anksiyetesi olan insandaki bilişsel yanlış değerlendirmelerin preklinik bağlanma modelleriyle açıklamada henüz yeterli olmadığımızı ve özellikle beyin görüntüleme başta olmak üzere primat bağlanmasının nörobiyolojine dair verilerin yeterince replike edilmediğini söylüyor.

Hayvan modelleri hipokampüs üzerinde duruyor olmakla birlikte stresin korteks üzerinde de etkili olduğuna dair deliller vardır 39. Nöroplastisite sinir büyüme faktörü gibi nörotrophinlere de bağlıdır. Sinir büyüme faktörü (nerve growth factor)nün tecrübe ile düzenlendiği bilinmektedir 40. Sosyal fobide tedavide etkin olduğu bilinen SSRI'ların hipokampüsteki BDNF (brain derivated nörotrofik faktör) ekspresyonunu arttırdığı biliniyor 41, 42.

Uzunlamasın yapılan yakın zamandaki çalışmalarda çocukluklarında "inhibe" olarak belirlenenlerin genç erişkinlikte yaygın sosyal anksiyete geliştirdiğini doğrulamıştır 45, 46. Kagan 47, tanıdık olmayan uyaran karşısında rahatsız olma ve motor olarak uyarılma eşikleri düşük olan 4 aylık bebeklerin erken çocuklukta korkulu ve boyun eğici olduklarını belirtiyor. Benzer şekilde 21 aylıkken davranışsal olarak inhibe olan ve 4, 5.5 ve 7.5 yaşlarında da inhibe kalan çocuklar, inhibe olmayan çocuklara göre daha fazla anksiyete bozukluğu oranları göstermişlerdir 48. Pine ve arkadaşları 43 çocukluk ve erişkinlik sosyal fobisi arasında özel bir bağlantı olduğunu göstermiştir. Erişinlerde yapılan aile çalışmaları da bunu desteklemektedir 49.

Erişkin sosyal anksiyetesinin çocuklardaki nörobiyolojik bağlantılarının saptanmasına çalışılmıştır. Yüksek düzeyde reaktif olan ve inhibe çocuklarda beyin lateralizasyon çalışmaları şimdiye kadar en belirgin olarak saptanan nörobiyolojik bağlantıdır. Davidson 52, 54 çekilmeyle bağlantılı emosyonların sağ frontal bölgeyle, yaklaşmayla bağlantılı emosyonların sol prefrontal korteks aktivasyonu ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Bir konuşma yapmak üzere olan sosyal fobik erişkinlerde sağ anterior temporal ve lateral prefrontal scalp bölgelerinde antivasyonda artma göstermişlerdir 52, 55. Korkulu resus makaklarında sağ frontal lob aktivitesiyle birlikte artmış kortizol ve BOS CRF konsantrasyonları ve daha yoğun savunma cevabı gösterilmiştir 53, 56. Ancak Rauch ve arkadaşları OKB, PTSD ve basit fobide PET çalışmasında sağ inferior frontal korkteksle birlikte başka bölgelerde de aktivasyon artışı saptamışlardır. Bu da biyolojik verilerin sosyal fobiye özgü olmadığın düşündürmektedir.

Şimdiye kadar sosyal fobiye neden olduğu gösterilmiş bir gen yoktur. Yine de pek çok genin bir arada sosyal fobiye yatkınlık oluşturduğunu düşünmek mantıksız değildir. İkizlerle yapılan çalışmalar bir kardeşte sosyal fobi olduğunda diğerinde de sosyal fobi olma olasılığının daha güçlü olduğunu gösteriyor. Eğer eş yumurta ikizleriyse bu daha da kuvvetli bir ihtimaldir. Genetik etkinin varlığını destekleyen ilginç bir çalışma henüz bir iki aylık bebeklerde yapılmış gözlem çalışmasıdır. Bu çalışmada yabancıların varlığından rahatsız olan bebeklerin dörtte üçünün 7 yaşına geldiklerinde utangaç olmaya devam ederken yabancıların varlığından rahatsız olmayan bebeklerin ise dörtte üçünün 7 yaşına geldiklerinde utangaç çocuklar olmadıkları görülmüştür. Bu rahatsızlık ya da utangaçlık bu kadar erken yaşta tanımlanabildiğinden ve çocuk büyüdükçe devam ettiğinden yola çıkarak genetik olarak aktarıldığını düşünülebilir.

Eğer siz de sosyal fobikseniz genetik etkilerin varlığı sizi çok şaşırtmayacaktır. Çünkü muhtemelen sizin ailenizde de sosyal fobisi olan ya da en azından utangaç olan birileri vardır. Peki sosyal fobinin kalıtsallığı sizin sosyal fobiye mahkum olduğunuzu mu gösterir? Elbette hayır. Az önce sözünü ettiğimiz ikiz çalışmaları ve bebeklerle yapılan gözlem ve izlem çalışmalarında vurgulanması gereken bir diğer nokta da ikizi sosyal fobik olanların hepsinin sosyal fobik olmaması ve yabancılardan çekinen bebeklerin hepsinin ilerleyen yaşla birlikte utangaç olmaya devam etmemeleridir. Bu nokta çevresel faktörlerin devreye girdiğini ve genetik yatkınlığa rağmen sosyal fobik olunmayabileceğini ya da çevresel etkenler sonucunda sosyal fobinin değişebileceğine işaret etmektedir. Tedavi ve yaşam tecrübeler bu nedenle sosyal fobiklerin sorunlarını aşmalarını sağlayabilir.

Sosyal fobisi olanların ailelerinde sosyal fobi daha sık görülür. Eş yumurta ikizlerinde diğer ikizlere göre daha sık, ikizlerde de genel olarak kardeşler arasında olduğundan daha sık görülür. Bu veriler sosyal fobide rol oynayan kalıtsal faktörlerin olabileceğini düşündürmektedir. Ancak sosyal fobinin kalıtımında rol oynayan bir gen henüz bulunmamıştır. Pek çok psikiyatrik hastalıkta da sorumlu tek bir gen bulunamamıştır. Ancak sosyal fobide gelişimsel faktörlerin genetik faktörlerden çok daha fazla rol oynadığını söyleyebiliriz. Eğer tedavi edilmezse sosyal fobi uzun süre devam eden bir rahatsızlıktır.